质子/碳离子治疗系统技术审查指导原则

质子/碳离子治疗系统技术审查指导原则

本指导原则旨在指导注册申请人对质子/碳离子治疗系统注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对质子/碳离子治疗系统的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、范围

本指导原则适用于质子/碳离子治疗系统，属于《医疗器械分类目录》医用高能射线设备，类别代号为6832。治疗系统主加速器类型为同步加速器或回旋加速器。其他类似的粒子束治疗系统可参照本指导原则的相关内容。

本指导原则不包含临床评价和临床试验的内容。

二、技术简介

质子/碳离子治疗系统，目前常见的有质子治疗系统、碳离子治疗系统和质子/碳离子治疗系统。质子和碳离子的物理特性在于辐照剂量大量地沉积在组织内固定深度的狭窄Bragg峰，峰外溢出剂量较少，这为临床医生提供了一个在肿瘤区域照射剂量精确适形的工具，从而允许对肿瘤进行选择性外照射。

质子/碳离子治疗系统的常用种类划分情况：

（一）按粒子种类划分

质子治疗系统、碳离子治疗系统、质子/碳离子治疗系统。

（二）按主加速器种类划分

同步加速器、回旋（含同步回旋和超导回旋）加速器。

（三）按治疗机架种类划分

固定机架、旋转机架。

（四）按束流配送方式划分

扫描束、散射束。

注：除以上列出的情况外，若以后出现新的技术，例如激光等离子加速器系统、高梯度直线加速器系统等，应参照本指导原则相关的内容；同时应重点关注新技术的特点，提交和新技术安全性有效性相关的证明资料。

三、注册申报资料要求

（一）综述资料

制造商应提供对系统及其部件进行全面评价所需的基本信息。产品的综述资料作为注册文件中一个单独的文件，应关注以下内容：

1.产品概述：

（1）申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。

（2）产品的型号规格、申请人、生产地址、具体安装地点。

（3）粒子种类、产生方式、工作原理、作用机理概述。

（4）系统基本参数：

①治疗室个数;

②粒子种类、加速方式;

③机架类型(旋转机架或固定机架)、机架旋转范围、固定机架角度；

④束流配送方式（扫描束或散射束）、束流切换时间（不同治疗室切换时间、能量切换时间、粒子种类切换时间）、束流引出时间、流强范围、能量范围、射程范围、能量调节步长、能量调节方式、照射野范围、剂量率（辐照指定体积的时间）、束斑范围、半影宽度、束流位置精度；

⑤设备参考点位置、虚拟源到设备参考点的距离。

注：系统的基本参数应作为申请表附件单独提交，将体现在注册证书中。

（5）治疗方式：适形、调强等。

（6）涉及的其他技术：图像引导（具体成像方式）；呼吸门控和/或其他人体器官运动管理方式；特殊治疗技术（例如眼部治疗）。

（7）质子/碳离子治疗系统具体安装地点的总体布局结构图：包括各级子系统的布局；各子系统内设备的分布、具体位置；治疗室的布局、治疗室内各设备的布局；其他辅助设备的布局；各子系统和/或设备之间的物理连接/功能连接等。

2.结构组成、工作原理、功能、性能和技术指标

（1）结构组成

质子/碳离子治疗系统通常可以分为三个一级子系统：加速器子系统、治疗子系统和与本系统配合使用的其他设备。

一级子系统又可以分为若干二级子系统，二级子系统又可以划分为下一级子系统，最后是组成子系统的若干设备。

对于同步加速器，加速器子系统通常包含：注入系统、中能传输系统、主加速系统、高能传输系统。

对于回旋加速器，加速器子系统通常包含：主加速器系统、能量选择系统、束流传输系统。

治疗子系统通常包含：旋转机架（或固定机架）、治疗头（扫描束或散射束）、图像引导系统、患者支撑系统、呼吸门控或其他运动管理系统、治疗控制系统、治疗记录与验证系统、患者转运系统。

与本系统配合使用的其他设备通常包含：激光定位系统、治疗计划系统、CT模拟定位系统。

申请人应提供质子/碳离子治疗系统的结构组成列表，列表中应分级描述设备的结构组成、关键部件等信息，列表形式见附录I、附录Ⅱ。

注：1.附录I、或附录Ⅱ列表中的产品组成（技术指标部分除外）应作为申请表附件提交。

2.作为申请表附件提交的产品组成中治疗子系统内的以下组成部分应注明部件编号或部件型号，如果是外购部件应注明制造商和产品型号：机架、治疗头、多叶光栅、图像引导系统、患者支撑系统、呼吸门控或其他运动管理系统、患者转运装置、治疗记录与验证系统、治疗控制系统、激光定位系统、CT模拟定位系统、治疗计划系统。

3.申请人可根据申报产品实际情况对附录I、附录Ⅱ中的内容进行调整、增加或删减，同时应说明理由。

（2）工作原理、功能、性能和技术指标

按照附录I或附录Ⅱ表格中产品组成的顺序提供各级子系统及组成设备的示意图、实物图片，及详细的文字描述。文字描述包括：粒子治疗系统的工作原理；各级子系统和子系统中设备的工作原理、在整个系统中的具体功能，和其他子系统/或设备之间的物理连接/功能交互；关键设备的设计原理、结构组成、材质、性能、技术指标等。

3.预期使用环境

按照结构组成列表的顺序给出各子系统和/或设备的使用环境、工作条件（温度、湿度、电压、电源频率、功率、压力等）。

预期使用环境可根据具体情况描述至子系统级或设备级，有相同运行的条件的子系统或设备可统一描述。

4.具体功能、适用范围、禁忌症

应明确质子/碳离子治疗系统的具体功能，如是否可实现立体定向治疗、是否可实现调强、是否有图像引导、是否可实现呼吸门控等功能。

制造商应根据质子/碳离子治疗系统的具体功能，确定其临床适用范围，并明确其绝对禁忌症和相对禁忌症。

5.同类产品情况介绍

阐述同类产品（国内外已上市）或前代产品的信息。阐述申报产品和同类产品（或前代产品）在工作原理、结构组成、性能指标、治疗方式以及适用范围等方面的异同。阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。可列表对申报产品和已上市同类产品的性能指标进行对比。

对比表格中至少应含以下内容：

表1  技术指标对比表

6.辅助设施

辅助设施不作为产品组成部分申报，但是其为质子/碳离子治疗系统的正常运转提供必不可少的条件。对于实现质子/碳离子治疗系统的功能，保障外围环境的辐射水平、保证系统的稳定性和可靠性等至关重要。辅助设施由制造商提供，或者由制造商对使用方提出要求。在综述资料中应对辅助设施的提供方及其具体要求进行介绍。

辅助设施通常包含公用设施系统（供电系统、供气系统、供水系统、通风系统等）、辐射防护系统（辐射屏蔽、安全联锁、辐射监测）两大部分，具体见下表。制造商可根据本公司产品具体情况对表中内容进行调整，同时应对表中各部分的内容做详细介绍。公用设施部分重点关注供电、供水、供气、通风系统的具体要求及如何保证系统正常运行。辐射防护系统重点关注其对防护墙的要求，如何降低外围环境辐射水平，辐射监测和安全联锁功能。

质子/碳离子治疗系统外围环境的辐射水平应在国家规定范围内，并由相应管理部门进行监测。

表2  辅助设施组成部分

7.其他需说明的内容

对于已获得批准的部件或配合使用的附件，应当提供批准文号和批准文件复印件；预期与其他医疗器械或通用产品组合使用的应当提供说明；应当说明系统各组合医疗器械间存在的物理、电气等连接方式。

外购部件/软件注册证书中的适用范围应包含其在本次申报注册产品中的应用。

（二）研究资料

1.性能研究

产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标（如电气安全与电磁兼容、辐射安全）以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。

引用的国家标准、行业标准中的不适用条款应逐个标准列表说明理由。

2.产品设计开发资料

产品设计、开发、研制、生产过程的总体介绍和分级介绍。包括产品设计方案、产品主要组成部分的部件研制情况。新技术、关键技术问题的解决过程、采用的技术路线和方法、解决的过程及结果。

3.产品需求分析和验证确认资料

产品的需求分析资料包括系统级、子系统级或设备级的产品

需求规范。

产品验证确认资料是在产品设计的过程中实施的验证和采用的方法、设计改进措施和产品验证的结果。

关于需求分析、验证确认资料，加速器子系统可提供一级子系统的资料；治疗子系统除一级子系统的资料外，还应涵盖附录I列表中三级子系统的资料。例如旋转机架、治疗头、图像引导系统、激光定位系统、呼吸门控系统等的需求分析和验证确认资料都应体现在申报资料中。

4.环境试验：

医用电气设备应按照GB/T 14710的要求进行环境试验。若无法按照GB/T 14710要求进行环境试验，制造商应说明无法进行试验的详细理由，并说明预期使用环境、运输过程等如何保证产品的正常运行。

5.生物相容性评价

对与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价。

生物相容性评价研究资料应当包括：

（1）生物相容性评价的依据和方法。

（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质。

（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。

（4）对于现有数据或试验结果的评价。

6.软件研究

提供单独的软件描述文档，具体内容详见《医疗器械软件注册技术审查指导原则》。软件描述文档应涵盖本产品的全部软件（包括独立软件和软件组件）。加速器子系统需提供一级子系统的资料，治疗子系统的资料应细化至三级子系统，与本系统配合使用的其他设备：治疗计划系统、模拟定位系统的软件也应包含在描述文档中。

7.产品的稳定性和可靠性研究

产品的稳定性和可靠性，在临床使用中至关重要，应采取措施保证产品的稳定性和可靠性。

（1）稳定性

应提交产品稳定性研究资料，并对如何保证产品上市后的稳定性作出规定，包括日常维护和质量保证程序等要求。

和产品稳定性相关的技术指标：引出流强稳定性、位置稳定性、能量稳定性、剂量稳定性等。

（2）可靠性

产品的可靠性主要包括以下三个方面：

耐久性：通过产品使用时的故障率和使用寿命长短反映。

可维修性：当产品发生故障后，能够很快很容易的通过维护或维修排除故障。例如：降能器的可维护性。

设计可靠性：这是决定产品质量的关键，由于系统的复杂性，以及人在操作中可能存在的差错和操作使用环境的种种因素影响，发生错误的可能性依然存在，所以设计的时候必须充分考虑产品的易使用性和易操作性。

制造商应提交质子/碳离子治疗系统的可靠性相关资料，包括耐久性、可维修性、设计可靠性等方面。

与产品可靠性相关的主要技术指标：开机率或有效供束时间、故障率。给出和产品可靠性相关的主要技术指标的确定依据。

8.使用期限

（1）使用期限的研究资料

应提供质子/碳离子治疗系统使用期限的研究资料。关键部件、易损部件的使用期限可单独确定，并提供研究资料。

系统的使用期限与预期使用寿命、上市后的实际使用状态相关。预期使用寿命由使用环境、易损部件更换次数、设备故障状态、维护维修频率、经验数据等多种因素确定。制造商应对和预期使用寿命相关的多种因素进行综合研究，确定产品预期使用寿命。上市后的实际使用状态，例如使用频率、使用环境、使用方法、维护情况也会对系统的使用期限有影响，实际使用期限可能比预期使用寿命长或短。相关责任方应对和使用期限相关的各种因素进行综合考量，确定整个系统及关键部件、易损部件的使用期限。

（2）设备停产的相关规定

制造商应当根据质量体系的要求制定设备停产或淘汰后对市场已装机设备提供维修年限的方案。

①客户沟通: 对于计划停产或淘汰产品应向用户承诺提供技术支持服务及配件的时间。

②备件库存期限:通知客户最后购置备件期限,  并报废相关备件库存。

③文件和记录保存：根据产品记录保持政策和法规的要求,报废相关文件和记录。

9.质量管理体系要求

制造商应按照YY/T 0287-2003《医疗器械 质量管理体系法规要求》（IDT：ISO 13485：2003）建立质量管理体系，并保持其运行。产品的设计、开发、生产、安装、服务以及相关服务设计、开发和提供应符合质量管理体系要求。

10.证明安全性、有效性的其他研究资料。

11.外购设备

外购设备，如果是有注册证书的产品，并且注册证书中的适用范围包含在本次申报注册产品中的应用，可不再提交本节所要求的研究资料。否则，应按本节要求提交研究资料。

（三）生产制造信息

应当明确产品生产工艺过程，可采用流程图的形式，并说明其过程控制点。

有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）产品技术要求

1.质子/碳离子治疗系统的规格型号。

2.全部软件明确软件的名称、型号规格、发布版本和完整版本命名规则。独立软件视为软件组件和控制型软件组件明确其计算平台的全部已知运行环境（包括硬件配置、软件环境和网络条件）。

3.基本参数

（1）系统基本参数（见综述资料产品概述部分）

（2）患者支撑装置基本参数

承重、机械运动范围。

（3）患者转运装置基本参数

承重、移动方式（手动、电动）、机械运动范围。

（4）图像引导系统、激光定位系统、呼吸门控/运动追踪系统、多元限束装置、CT模拟定位系统的基本参数见相应附录。

（5）其他配套支持设备基本参数。

4.性能要求

（1）质子/碳离子治疗系统性能要求见附录Ⅲ。

（2）图像引导系统、激光定位系统、呼吸门控系统、多元限束装置、CT模拟定位系统、治疗计划系统性能要求见相应附录。

（3）患者支撑系统性能要求

升降范围；

承重、刚度、运动控制精度要求见附录Ⅲ。

（4）患者输送装置性能要求

承重、移动速度、机械运动范围、运动控制精度。

（5）治疗控制系统软件要求

依据说明书明确软件全部临床功能纲要。

（6）治疗记录与验证系统要求

①依据说明书明确软件全部临床功能纲要

②依据说明书明确软件的使用限制

③明确软件的数据接口和产品接口

④明确软件的用户访问控制管理机制

⑤明确软件出错后数据保存与恢复能力

⑥明确软件在典型配置条件下完成典型临床功能所需时间

⑦明确软件运行所需的硬件配置、软件环境和网络条件

5.电气安全要求

加速器子系统及其子系统内的设备应执行GB 4793.1-2007《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第1部分 通用要求》要求；如果执行其他标准要求（如机械电气标准、电源相关标准、通信设备相关标准等），应在检测时评估其适用性。

治疗子系统及子系统内的设备应执行GB 9706.1-2007《医用电气设备 第一部分：安全通用要求》、GB 9706.15-2008《医用电气设备 第一部分：安全通用要求 1.并列标准：医用电气系统安全要求》等相关医用电气设备标准要求，具体见相关附录。

（1）质子/碳离子治疗系统电气安全要求见附录X。

（2）图像引导系统、激光定位系统、呼吸门控、多元限束装置、CT模拟定位系统、治疗计划系统安全要求见相应附录。

（3）治疗记录与验证系统应符合 YY 0721-2009《医用电气设备 放射治疗记录与验证系统的安全》要求。

6.电磁兼容要求

质子/碳离子治疗系统整体应执行YY 0505-2012《医用电气设备 第1—2部分：安全通用要求 并列标准：电磁兼容 要求和试验》和相应专用标准要求。

质子/碳离子治疗系统内的有源部件应执行YY 0505-2012或其适用的国家或国际电磁兼容标准要求，例如：GB 18268《测量、控制和实验室用的电设备 电磁兼容性要求 第1部分:通用要求》、GB 9254《信息技术设备的无线电骚扰限值和测量方法》等。

与质子/碳离子治疗系统基本性能直接相关的子系统、有源部件和辅助设备等必须执行YY 0505-2012要求。

7.运行环境

应描述系统各子系统或组成部件的运行环境条件：包括电源条件、温度范围、湿度范围、压力范围。

运行环境（温度、湿度、压力）可根据具体情况描述至子系统级或设备级，有相同运行的条件的子系统或设备可统一描述。

电源条件应细化至有独立供电电源的设备，如有必要应细化至设备级。

8.产品主要电气安全特征

（1）列出进行GB 9706.1-2007检测的所有部件的主要电气安全特征，包含以下内容：

①按防电击类型分类

②按防电击的程度分类

③按对进液的防护程度分类

④按在与空气混合的易燃麻醉气或与氧或氧化亚氮混合的易燃麻醉气情况下使用时的安全程度分类

⑤按运行模式分类

⑥设备的额定电压和频率

⑦设备的输入功率

⑧设备是否具有对除颤放电效应防护的应用部分

⑨设备是否具有信号输出或输入部分

⑩永久性安装设备或非永久性安装设备

⑪电气绝缘图：

给出产品的电气绝缘图，并标明绝缘位置。

以表格形式写明不同绝缘位置的绝缘类型及相关实验参数（见表3）。

表3  电气绝缘表

（2）列出进行GB 4793.1检测的所有部件的主要电气安全特征，包含以下内容：

①环境条件：

②室内/室外使用、海拔高度、环境温度、不同温度条件下的环境湿度、电源电压波动、瞬态过压类别、额定污染等级。

③设备的类别：

固定式、永久性连接式、便携式或手持式。

④电源条件：

电源电压或电压范围、频率或频率范围、功率或电流额定值。

⑤电气绝缘图：

给出产品的电气绝缘图，并标明绝缘位置。

以表格形式写明不同绝缘位置的绝缘类型及相关实验参数（见表3）。

（五）检测要求

质子/碳离子治疗系统产品注册检测应由具有相应资质的医疗器械检验机构进行，质子/碳离子治疗系统应逐台进行注册检测。

1.注册检测过程中需要注意的问题

（1）申报质子/碳离子治疗系统注册检测前应确定产品安装地点和计划，以便完成现场检测。

（2）分阶段检测

产品注册检测过程中，可以按照产品的安装调试进度，分阶段开展产品的注册检测工作。

①部件检测

部件检测前应提供部件的物理位置图、电气连接图、部件的参数(电气信息、物理信息等)和关键元器件安全认证证书等。

所有独立供电的部件都应进行电气安全检测。

②系统检测

系统检测前应提供系统结构图、设备电气连接图（包括电缆信息）、强弱电配电图（包括电缆信息）、安装建筑结构图等。

系统组成中的每个独立治疗室、每个治疗头都应进行检测。

（3）检测时其他需要提供的技术资料

应提供产品的技术说明书、使用说明书、现场检验文件（包含标准要求的技术数据、试验方法等）、必要的设计文件、风险分析报告和基本性能分析报告、产品的技术要求等。

（4）电磁兼容测试要求

质子/碳离子治疗系统整体电磁兼容测试在安装现场进行，系统内的部件测试应在实验室进行，但因体积、重量或特殊运行条件限制，测试也可在现场进行，应说明无法在实验室进行测试的原因。

2.检测报告要求

（1）电气安全

应提供整个质子/碳离子治疗系统整体、加速器子系统和治疗子系统的电气安全检测报告。对于加速器子系统，应提供附录I中二级子系统的电气安全检测报告。对于治疗子系统、与本系统配合使用的其他设备，应提供三级子系统的电气安全测试报告。

（2）电磁兼容

应提供整个质子/碳离子治疗系统整体、加速器子系统和治疗子系统的电磁兼容检测报告。对于治疗子系统、与本系统配合使用的其他设备，应提供三级子系统的电磁兼容测试报告。

（六）风险评价资料

制造商应依据YY/T0316-2008 idt ISO14971:2007《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》要求对产品进行风险管理。

注册申报时提交的风险评价资料应包含：所有产品有关的可能的危害及产生的风险的估计和评价，降低风险采取的措施，采取减缓措施后的剩余风险评价。所有剩余风险应全部达到可接受的水平。

对于所有可能的危险，针对所有主要系统功能，使用表4的危险矩阵进行评估。风险分析过程应对危害矩阵中与每一项主要系统功能相关的所有一般危害进行分析。表4中的一般危害为潜在的危害来源。一般危害和主要系统功能之间的关系显示为 “+”（有关）或 “-”（无关）。必要时可对此矩阵内容进行调节。

表4  危害矩阵

（七）说明书

产品使用说明书应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》及相关国家标准、行业标准的要求。应涵盖拟申报范围内所有组成部分的说明书和软件说明书。

说明书应包含技术说明、操作说明、维护说明三方面。

关注以下内容：

1. 治疗过程中，有关中子辐射的防护措施，应提示使用者特别注意。

2. 目前碳离子治疗设备较少、儿童病人较少，碳离子治疗用于儿科患者较少。制造商应提示使用者碳离子治疗用于儿科患者需进一步研究。

3. 制造商应提示使用者：质子碳离子用于儿科患者治疗时，使用者应具备展开儿童治疗的条件。

4. 使用人员资质要求：说明书中应对使用人员的资质和培训给出具体要求。

5. 应说明关键部件更换周期、维护周期。强放射性部件的更换、临时儲存及维护要求。

6. 应当明确推荐的清洁、消毒和灭菌方法。重复使用的部件应当在说明书中明确重复使用的处理过程，包括清洁、消毒及灭菌的方法和重复使用的次数或者其他限制。

7. 应有专门的章节列出质子/碳离子治疗系统的主要技术指标（包括附录Ⅲ中要求的随机文件应该说明的技术指标），或提供列表文件说明所有技术指标的位置。

   三、名词解释

8. 粒子（Particle）：指能够以自由状态存在的最小物质组分，是原子、电子、离子等物质组分的总称。

9. 离子（Ion）：是指原子由于自身或外界的作用失去或得到一个或多个电子而成为带电状态的粒子。

10. 轻离子（Light Ion）：原子序数小于等于氖的离子（Z£10），轻离子性质由其质子数、核子数及电离状态表征。

11. 布拉格峰（Bragg Peak）：荷能带电粒子在穿越物质损失能量的过程中，能量损失率会在其射程末端形成一个峰，称为Bragg峰。（按发现者名字命名。）

12. 扫描模式同步类型（IEC 62667）（Scanning Pattern Synchronization Type）：扫描类型中启动束斑扫描的方法。

    注：扫描模式同步类型包括：无同步，能量层同步，引出同步，呼吸同步，束流门控信号同步，或者用户自定义。

13. 设备参考点ERP（IEC62667）（EQUIPMENT REFERENCE POINT）：用于设备尺寸和剂量学测量参考的空间中的点。

    注：通常，参考点与等中心一致。如果射束配送设备是非等中心的，可以使用患者摆位系统的中心。

14. 吻合距离DTA (Distance To Agreement)：计划位置和最近的剂量分布位置之间的距离，该剂量分布位置上的剂量值与计划位置的剂量值之间的差异小于所要求的容差。

15. 止本领 Stopping power：带电粒子通过物质时在单位路程上损失的能量，即：能量损失率。